在人类与多重感染及致病病原体之间的战争中,对人类健康的最大挑战是细菌耐药性的出现及其快速增长。在天然产物抗耐药细菌的研究中,精油与传统抗生素联合治疗方案正蓬勃兴起,并且它指出了未来研究抗耐药细菌的潜在领域。
这种新一代植物药物有可能揭示抗细菌耐药性新的药理体系的发展。我们可以根据精油与精油和精油与抗生素协同作用的实验结果,探索精油作为潜在耐药逆转剂的可能性。
植物精油间及与抗生素的协同作用
1.精油与精油的协同作用
据研究报道，肉桂精油和丁香精油分别与迷迭香的组合，檀香精油、没药精油的组合对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌有抗菌协同作用。沙拐枣精油与指甲花醌组合对多药耐药的念珠菌等真菌有杀灭作用，其抗菌作用相比各自单独使用时增强至少3倍，而将其掺入到脂质体中后应用则毒性降低4～8倍，但同时保持了组合原有的抗菌增强作用。
2.精油与抗生素的协同作用
据研究报道，哌拉西林/肉桂精油、哌拉西林/薰衣草精油、哌拉西林/薄荷精油以及美罗培南/薄荷精油存在明显的协同抗大肠杆菌作用。
肉桂精油、肉桂醛与多粘菌素组合，对多药耐药铜绿假单胞菌有协同作用，FIC分别为16.7%和10%。
鼠尾草精油与四环素有相互协同作用。
茶树精油与抗生素组合时在亚抑制浓度下显示出较高的协同作用，尤其是茶树精油与苯唑西林组合对MRSA具有协同抗菌作用。
庆大霉素与百里香精油、茴香精油、罗勒精油和鼠尾草精油结合具有协同作用。
苘麻精油与氟喹诺酮和利福平对铜绿假单胞菌有协同作用。
赤桉精油与环丙沙星、庆大霉素和多粘菌素B合用，对杀灭耐药鲍曼不动杆菌存在协同作用，可减少抗生素剂量。
因此，精油与精油或精油与抗生素之间具有协同作用，可以增强疗效、降低毒性、减少不良反应、提高生物利用度、降低抗生素剂量，并减少和延缓抗生素耐药性的出现，因此包含天然产物的新型抗菌组合药物目前已成为研究重点。
植物精油抑制抗生素耐药的作用机制
1.改变外膜的通透性
革兰阴性细菌由于其外膜结构复杂，因此比革兰阳性细菌对抗生素更具耐药性。萜烯是植物精油的微量成分，由于其脂质属性可以增强精油渗透进入富含脂质的革兰阴性菌细胞膜的能力。
大肠杆菌和多药耐药大肠杆菌经过肉桂精油作用后，其细胞膜被精油破坏，扫描电镜观察和细菌表面电荷量测定显示肉桂精油使细菌细胞膜不可逆损伤并减少了细菌表面的电荷。
生姜精油及其成分9,12-十八碳二烯酸甲酯可以穿透革兰阴性细菌外膜和线粒体的脂质层，导致细菌的结构组织和完整性丧失，从而对从烧伤感染伤口分离的多药耐药或泛耐药铜绿假单胞菌有抗菌作用。
薰衣草、柠檬草、马郁兰、薄荷、茶树、蔷薇木等精油及其主要抗菌成分松油烯-4-醇和香叶醇可导致洋葱伯克霍尔德菌细胞膜脂肪酸组成产生变化使膜结构破坏。
黑种草精油及其成分百里醌、香芹酚、对伞花烃可破坏耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和单核细胞增多性李斯特菌细菌膜完整性，抑制其对抗生素的耐药性。
2.抑制细菌外排泵
据研究显示，细菌外排泵导致的药物外排作用可将细菌胞内的抗菌药物或其他底物主动泵出胞外。
原核生物细胞膜上已发现的外排泵有5种：ATP结合盒超家族转运蛋白、主要易化因子超家族转运蛋白、多药及毒性化合物外排家族转运蛋白、小多重耐药家族转运蛋白、耐药结节分化细胞分化家族转运蛋白。
植物精油及其有效成分有抑制细胞膜上外排泵的作用。土荆芥精油可以降低金黄色葡萄球菌对诺氟沙星的耐药性，表现出对外排泵的抑制作用，但在与抗菌药物结合时表现出抗菌增强作用。
研究显示巴豆叶精油及其单萜和倍半萜类成分可以抑制外排泵，其在体外没有抗菌活性，但巴豆叶精油与诺氟沙星组合，可使其针对金黄色葡萄球菌 MIC降低64倍，而与四环素组合时，MIC降低4倍。α-蒎烯与四环素组合时，四环素的MIC降低32倍。
黄花草精油纳米乳液作用于耐药细菌细胞中脂质、蛋白质和核酸的官能团，导致耐药细菌的细胞膜和细胞壁的损伤，可通过抑制耐药菌株的外排泵起作用。百里香精油和牛至精油对金黄色葡萄球菌外排泵基因过表达的氟喹诺酮耐药肺炎球菌显著下调金黄色葡萄球菌基因。
3.抑制生物膜形成
生物膜是复杂的微生物群落，是依附于某载体表面的由胞外多聚物和基质网包被的高度组织化、系统化的微生物膜性聚合物，60%以上的人类慢性感染与其有关。
生物膜使得细菌对抗生素、宿主防御更具有抵抗力，并通过医疗设备促进慢性感染中的细菌持久存活。其中铜绿假单胞菌产生生物膜的能力较强，研究显示罗勒精油和鼠尾草精油可使铜绿假单胞菌生物膜产生能力降低，生物膜产量减少。精油中所含的单萜β-蒎烯成分具有可控制耐药粪肠球菌菌株和减少非生物表面附着的生物膜数量的能力。丁香酚、香芹酚、百里香酚、对伞花烃和γ-萜品烯单独或与四环素组合对口腔细菌有显著抗生物膜活性作用。
当精油或香芹酚质量浓度达0.5mg/mL时，在金黄色葡萄球菌生物膜上未发现活细胞。反式肉桂醛也可通过抑制胞外多糖合成（纤维素）、鞭毛形成和功能以及通过减少基因表达来抑制细胞间信号，从而减少生物膜的形成。精油中的香芹酚、柠檬醛、(+)-柠檬烯成分可抑制或消除金黄色葡萄球菌生物膜形成，可用于食品添加剂以及环境消毒剂。
4.抗群体感应（quorum sensing，QS）作用
细菌通过细胞-细胞之间的通讯系统，即QS系统协调细菌-细菌之间的相互作用和与高等生物体的关联。只有当细菌达到特定的细胞密度时，QS控制的行为才会发生。其核心内容是以单细胞形式存在的微生物个体通过产生和感应小分子化学信号进行广泛的信息交流，从而以群体形式对寄主和外部环境做出协同反应，包括致病基因表达、影响细菌的运动性、生物膜形成和产生抗菌活性物质等。
肉桂精油与哌拉西林组合使用后，大肠杆菌和多药耐药大肠杆菌生物发光表达显示减少，表明肉桂精油可能是QS的抑制剂，具有抗QS效应。肉桂精油可能通过2种途径逆转大肠杆菌对哌拉西林的耐药性：①改变外膜的通透性，在致死浓度和亚致死浓度下破坏细菌膜，增加了抗生素向细菌细胞的非特异性流动性；②抑制细菌QS。肉桂精油和反式肉桂醛抑制铜绿假单胞菌群体感应分子假单胞菌喹诺酮信号的产生，细菌的成群运动和生物膜形成。反式肉桂醛可下调QS相关基因的表达，反式肉桂醛还干扰了QS系统的自诱导剂和生物膜形成，但其不抑制弧菌属细菌的生长。
5.抑制细菌细胞分裂
我们知道，细菌细胞分裂受丝状温度敏感蛋白调节，它是微管蛋白的原核同源物。
三磷酸鸟苷（GTP）依赖性聚合使丝状温度敏感蛋白形成一种环状长丝形式的高动态聚合物结构，称为Z环；Z环在胞内被组装并收缩细胞包膜，最终将母细胞分成2个子细胞。共聚焦显微镜下显示，在大肠杆菌细胞中，肉桂精油所含的反式肉桂醛成分可特异性干扰Z环空间排列使Z环消散，并减少大肠杆菌每细胞长度单位Z环的形成数，反式肉桂醛还能够通过结合蜡状芽孢杆菌中的丝状温度敏感区域来抑制细胞分裂。
未完待续
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